علوم القطيف مقالات علمية في شتى المجالات العلمية
New approaches to study the genetics of autism spectrum disorder may lead to new therapies
CANADIAN ASSOCIATION FOR NEUROSCIENCE
إعداد الجمعية الكندية لعلوم الأعصاب
مراجعة وتدقيق الدكتورة أمل حسين العوامي، إستشارية طب ونمو الأطفال
يستخدم علماء الأعصاب الكنديون طرقًا تجريبية جديدة لفهم إضطراب طيف التوحد ، بدءًا من دراسة التباينات المتعددة في جين واحد إلى دراسة شبكات من الجينات المتفاعلة لإيجاد علاجات جديدة للإضطراب
يؤثر إضطراب طيف التوحد (ASD) على أكثر من 1 ٪ من الأطفال ، ومع ذلك فإن معظم الحالات إما هي من أصل جيني غير معروف أو غير معرّف بشكل جيد. إنه إضطراب متغير للغاية ، سواء في عرضه presentation أو في وراثياته (جينتكس) – تم التعرف على المئات من الجينات التي لها إحتمال في وراثة /تسبب الإضطراب (risk genes ، ١). أحد المفاتيح لفهم ومعالجة التوحد في نهاية المطاف هو تحديد الآليات الشائعة على مستوى الجزيئات والتي قد تكون وراء هذا الإضطراب غير المتجانس جينياً. أربعة باحثين كنديين عرضوا نتائج لأساليب فريدة لفهم التوحد في الإجتماع الكندي الرابع عشر لعلوم الأعصاب في تورنتو ، في ٢٤ مايو ٢٠١٩.
واحدة من السمات الشائعة للتوحد هي حدوث تحول في نسبة إثارة (أو تنشيط) وتثبيط (أو تعطيل) الخلايا العصبية في النماذج الحيوانية التي لديها توحد. الطفرات التي تسبب الكثير من الإثارة للخلايا العصبية تؤدي إلى سلوك يشبه التوحد ، والمفارقة ، فإن الطفرات التي تسبب الكثير من التثبيط تقوم بالتسبب في التوحد أيضاً. لذلك ، التحكم الدقيق في نسبة التنشيط إلى التثبيط يُنظر إليه كمفتاح لتنظيم السلوك الYجتماعي. قامت الدكتورة ميلاني وودين من جامعة تورنتو بالتحقيق في البروتين والذي هو مهم للغاية لتثبيط الخلايا العصبية ، ويسمى ب KCC2. عندما يفشل بروتين ال KCC2 في التثبيط ، يتحول النقل العصبي المثبط (من خلال ناقل عصبي يسمى GABA) إلى أن يكون مُثاراُ (منشطاً). تَعطُل تثبيط GABA هو سمة مميزة لنشاط دماغ غير طبيعي في حالات كالصرع والألم وبعض أشكال التوحد.
لذلك تنظيم ال KCC2 يبدو كهدف صالح لعلاج التوحد. حدد فريق الدكتورة وودين أول قائمة شاملة من البروتينات التي تتفاعل وتعدل عمل ال KCC2. أظهر عملهم البحثي أن واحداً من البروتينات يسمى بال Pacsin1 يتفاعل مع KCC2 ويمكنه تنظيم وفرته وتموضعه localisation. تشير هذه النتائج إلى أن معالجة بروتينات KCC2 المتفاعلة ببراعة (manipulation) يمكن أن يكون طريقة فعالة لتنظيم ال KCC2 بأسلوب خلية عصبية محددة.
أكثر من ألف طفرة وأشكال أخرى من التباين الجيني التي تؤثر على عدة مئات من الجينات تم ربطها بالتوحد. بالنظر إلى هذا العدد الكبير ، فإن تحليل كل جين لوحده ليس اُسلوب عملي. لفهم هذه البيانات ، يتمثل أحد الأساليب في تحديد ما إذا كانت الجينات المتعددة التي قد تكون سببا للإضطراب (multiple risk genes) تقوم بوظيفتها في المسارات بإرسال الإشارات بشكل مشترك ، وبذلك تشكل “محاور” حيث تتلاقى الجينات ويزيد من إحتمال في حدوث الإضطراب. للتعرف على مثل هذه المحاور أو الشبكات ، يقوم الدكتور كارون سينغ من جامعة ماكماستر بدراسة البروتينات في نماذج الفئران التي لديها التوحد، وكذلك في الخلايا المأخوذة من أشخاص ذوي التوحد وتحريضها على النمو في أطباق بتري ، والتي تسمى الخلايا الجذعية متعددة القدرات المحرضة/المحثة أو iPSCs (٢). من خلال النظر في كيف تتفاعل البروتينات المأخوذة من خلايا تحمل طفرات مرتبطة بالتوحد، تمكن فريق البحث من تحديد مسارات تشوير معينة متأثرة بالتوحد. قد يؤدي إستهداف هذه الشبكات إلى علاجات جديدة للتوحد.
قدمت الدكتورة كاثرين رانكين، من جامعة بريتش كولومبيا، البيانات التي تم الحصول عليها من تحليل الجينات المرتبطة بالتوحد في نوع من الأنواع الحية البسيطة جداً، وهي الدودة الربداء الرشيقة C. elegans (٣). قام فريق “الدكتورة كاثرين باختبار ٨٧ سلالة مختلفة من الديدان ، كل منها يحمل طفرة في جينات مماثلة لتلك الموجودة في الجينات المرتبطة بالتوحد. تحليل أبسط أشكال التعلم ، في هذه الديدان مثل المورفولجيا والقدرة على الإنتقال من مكان الى آخر والحساسية والتعود باستخدام نظام آلي كشف عن بعض الجينات التي تسببت في تأثير مماثل لافت للنظر في الديدان. المزيد من التحليل كشف عن أوجه التشابه في التفاعلات التي لم توصف سابقا بين الجينات المصابة.
ميزة كبيرة لدراسة جينات التوحد في دودة النيماتودا تتمثل في إمكانية تحرير الجينات بسهولة ودراسة آثار هذه التعديلات على الدودة بواسطة الأنظمة الآلية. توفر هذه الطريقة قد تكون وسيلة لتحليل مجموعة كبيرة من الجينات ، وبالتالي الكشف عن وظائف فريدة و / أو مشتركة. العقاقير المرشحة يمكن إختبار قدرتها على الوقاية من العجز (النقص) المرتبط بالتعديلات الجينية المختلفة. علاوة على ذلك ، أوضحت الدكتورة رانكين جدوى إستخدام نظام تحرير الجينات المستند إلى CRISPR-Cas9 (٤) لإدراج أو إزالة جينات مرتبطة بـالتوحد على وجه التحديد في أوقات معينة ، لدراسة دورها في تطور التوحد.
المتحدث الأخير في هذه الجلسة هو الدكتور كورت هاس ، من جامعة بريتش كولومبيا ، الذي ناقش دور الجين المسمى بال PTEN. لقد إرتبطت الطفرات في PTEN إرتباطًا وثيقًا بكل من السرطان والتوحد، إلا أن الآليات التي تؤدي الى حدوثهما من خلالها لا زالت غير واضحة. تحدث الدكتور هاس عن النتائج التي حصلت عليها سبعة مختبرات في تلك المؤسسة التي تعاونت لإختبار ١٠٥ نوع من أنواع ال PTEN ، في خطوط (سلالات) خلايا خميرة وفراشة ودودة ، وفئران وإنسان ، لفهم تأثير الطفرات المختلفة في هذا الجين على تنوع واسع من البيئات الخليوية. هذا التحليل سمح للباحثين بتحديد التأثير المعين للطفرات المرتبطة بالتوحد على وظائف البروتين المختلفة ، بثقة عالية.
باستخدام مجموعة من الأساليب المختلفة ، زاد الدكاترة ودين وسينغ ورانكين وهاس من فهمنا للأسس الجينية لإضطراب طيف التوحد. تمهد هذه الدراسات الطريق لتحديد أهداف علاجية جديدة محتملة لعلاج هذا الإضطراب.