اكتشاف رائد: فهم أفضل للسرطان وأمراض القلب – ترجمة* محمد جواد آل السيد ناصر الخضراوي

Groundbreaking Discovery: A Better Understanding of Cancer and Heart Disease
(UNIVERSITY OF MONTREAL – بواسطة: جامعة مونتريال)

ملخص المقالة:

حقق فريق بحثي بقيادة البروفيسور نبيل صيدا اكتشافًا رائدًا في السعي لفهم الآليات الكامنة وراء أمراض القلب والأوعية الدموية وأنواع معينة من السرطان. وقد حددوا الآلية الجزيئية التي من خلالها يدمر البروتين “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9” مستقبلات البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة، وهي أغنى جزيئات الكوليسترول في مجرى الدم. ويمكن تطبيق هذا الاختراق العلمي في الممارسة السريرية لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية وكذلك أنواع مختلفة من السرطان والنقائل في المرضى.

( المقالة )

حقق فريق بحثي بقيادة كندي اكتشافًا رائدًا في السعي لفهم الآليات الكامنة وراء أمراض القلب والأوعية الدموية وأنواع معينة من السرطان. وقد حددوا الآلية الجزيئية التي من خلالها يدمر البروتين “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9” (PCSK9) مستقبلات البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL)، وهي أغنى جزيئات الكوليسترول في مجرى الدم.

ونُشر البحث، الذي قاده البروفيسور نبيل صيدا، مدير وحدة أبحاث علم الغدد الصماء العصبية الكيميائية الحيوية في معهد مونتريال للأبحاث السريرية وأستاذ الطب بجامعة مونتريال، في مجلة “الأيض الجزيئي” (Molecular Metabolism).

وتم إنجاز عمله بالتعاون مع البروفيسور كارول فروتشارت جيلارد وزملائه في قسم الأدوية وتقنيات الصحة بجامعة باريس ساكلاي، بالإضافة إلى علماء في قسم الصيدلة بجامعة بيزا بإيطاليا.

البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة يمكن أن تتراكم في الدم وتؤدي إلى تصلب الشرايين وأمراض القلب. ويتم تعديل مستوى البروتين الدهني منخفض الكثافة والكوليسترول المرتبط به (كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة⁽¹⁾ (LDLC)) مباشرة من خلال قدرة مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR) على جمع البروتين الدهني منخفض الكثافة من مجرى الدم واستيعابها، بشكل أساسي في خلايا الكبد. وتقوم مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة السطحي بتوجيه البروتين الدهني منخفض الكثافة إلى الخلية حيث يتم التقاطه، وتعود مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة إلى السطح لجولة أخرى من الالتقاط.

حالات نادرة مرتبطة ببروتين “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9″ (PCSK9)

ترتبط معظم حالات فرط كوليسترول الدم العائلي بخلل مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة. ولكن تم ربط الحالات النادرة ببروتين “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9″، الذي اكتشفه مختبر البروفيسور صيدا في عام 2003. ويوجد “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9” أيضًا في مجرى الدم حيث يرتبط بـ “مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة” ويعزز انحلاله بواسطة خلايا الكبد، مما يمنعه من العودة إلى السطح لالتقاط البروتين الدهني منخفض الكثافة. وبعض مرضى فرط كوليسترول الدم لديهم “سوبر بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9” الذي يعزز انحلال مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة.

وفي السنوات الأخيرة، تم توفير علاجات عالية الفعالية للمرضى التي تثبط الوظيفة (تسمى الأجسام المضادة أحادية النسيلة – monoclonal antibody) أو تقلل مستوى “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9” في مجرى الدم (تسمى تداخل الحمض النووي الريبي⁽²⁾ (RNAi))، مما يؤدي إلى كميات أكبر من مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة التي تضمن انخفاضًا في كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة بأكثر من 60 في المائة مقارنة بأدوية تخفيض الكوليسترول “ستاتينات Statins” التقليدية.

الآن يرفع عمل البروفيسور صيدا وفريقه الحجاب عن الآلية التي أسيء فهمها سابقًا والتي من خلالها يقوم “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9” بسحب مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة نحو الجسيمات الحالة (lysosomes)، حيث تعمل الخلايا على تحلل مركب “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9 – مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة” (PCSK9-LDLR complex).

مركب من ثلاثة بروتينات شريكة

أجرى البروفيسور صيدا وفريقه في مختبرهم تحليلات هيكلية كشفت عن تكوين مركب من ثلاثة بروتينات شريكة لـ “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9″، بما في ذلك مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLR) وبروتين سيكليز المرتبط 1 (CAP1) ومستضد كريات الدم البيضاء البشرية – سي (HLA-C).

وقد وجد أن مستضد كريات الدم البيضاء البشرية – سي، وهو بروتين رئيسي في الجهاز المناعي، يلعب دورًا مهمًا: فهو يوجه المركب بأكمله إلى الجسيمات الحالة. ويسمح مستضد كريات الدم البيضاء البشرية- سي بالتعرف على “الذات”، كما أنه يحفز النشاط المضاد للورم في الخلايا اللمفاوية التائية.

ويساعد “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9″، من جانبه، على الحماية من نمو الأورام والنقائل المرتبطة بها عن طريق زيادة مستوى مستضد كريات الدم البيضاء البشرية – سي على سطح الخلية.

وفي النهاية، يكمن الأمل في إمكانية تطوير مثبطات تمنع تفاعل “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9” ومستضد كريات الدم البيضاء البشرية – سي وتعترض (تنمنع) وظيفة “بروبروتين كونفرتيز سوبليسين كيكسين 9” على مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة ومستضد كريات الدم البيضاء البشرية – سي.

ويمكن بعد ذلك تطبيق هذا الاختراق العلمي في الممارسة السريرية لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية وكذلك أنواع مختلفة من السرطان والنقائل في المرضى.

*تمت الترجمة بتصرف

المرجع: “Molecular interactions of PCSK9 with an inhibitory nanobody, CAP1 and HLA-C: Functional regulation of LDLR levels” by Carole Fruchart Gaillard, Ali Ben Djoudi Ouadda, Lidia Ciccone, Emmanuelle Girard, Sepideh Mikaeeli, Alexandra Evagelidis, Maïlys Le Dévéhat, Delia Susan-Resiga, Evelyne Cassar Lajeunesse, Hervé Nozach, Oscar Henrique Pereira Ramos, Aurélien Thureau, Pierre Legrand, Annik Prat, Vincent Dive and Nabil G. Seidah, 22 December 2022, Molecular Metabolism. DOI: 10.1016/j.molmet.2022.101662

تم تمويل الدراسة من قبل مؤسسة المعاهد الكندية للبحوث الصحي  (CIHR)، وكرسي كندا في تحلل البروتينات السلائف، ومؤسسة ليدوك. كما قدمت منظمة سوليل مواد بحثية.

المصدر:

Groundbreaking Discovery: A Better Understanding of Cancer and Heart Disease (scitechdaily.com)

الهوامش:

• يعتبر كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDLC) وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDLC) من أهم بروتينات النقل للكوليسترول في الجسم. يُعتقد أن كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة قد يكون له خصائص وقائية من حيث أن دوره يشمل نقل الكوليسترول من الشرايين إلى الكبد. كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة هو بروتين النقل الرئيسي للكوليسترول من الكبد إلى الشرايين. يمكن حساب كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة باستخدام إجمالي الكوليسترول ، وإجمالي الدهون الثلاثية ، ومستويات كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة. بالإضافة إلى قيم الكوليسترول الكلي وكوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة، يجب مراعاة عوامل الخطر المهمة الأخرى.
• تداخل الحمض النووي الريبي (RNAi) أو إسكات الجينات بعد النسخ (PTGS) هو استجابة بيولوجية محفوظة للحمض النووي الريبي مزدوج الشريطة الذي يتوسط المقاومة لكل من الأحماض النووية الطفيلية الداخلية والخارجية المسببة للأمراض ، وينظم التعبير عن جينات ترميز البروتين. تعد هذه الآلية الطبيعية لإسكات الجينات الخاصة بالتسلسل بإحداث ثورة في علم الأحياء التجريبي وقد يكون لها تطبيقات عملية مهمة في الجينوميات الوظيفية والتدخل العلاجي والزراعة ومجالات أخرى. المصدر: RNA Interference (RNAi) (nih.gov)