“اختراق علمي” يكشف سبب وفاة بعض مرضى COVID – ترجمة غسان بوخمسين*

Breakthrough Finding’ Reveals Why Certain COVID Patients Die‘
(بقلم: ليز زابو – Liz Szabo)

تعلمت الدكتورة ميغان راني الكثير عن COVID-19 منذ أن بدأت في علاج المرضى المصابين بالمرض في قسم الطوارئ في فبراير. لكن سؤالاً واحداً  لم تستطيع الإجابة عليه: ما الذي يجعل بعض المرضى أكثر مرضًا من غيرهم؟

قالت راني: رأيت مرضى من نفس العمر والخلفية والحالة الصحية يتبعون مسارات مختلفة تمامًا ، إن تقدم العمر والمشاكل الطبية الأساسية تفسر جزءًا فقط من هذه الظاهرة.

“لماذا يمرض شخص يبلغ من العمر 40 عامًا حقًا، ولا يحتاج آخر إلى الدخول (للمستشفى)؟” سألت راني ، الأستاذ المشارك في طب الطوارئ في جامعة براون.

تظهر الأبحاث التحريضية الجديدة في بعض الحالات ، أن بعض الناس – الرجال على وجه الخصوص – يستسلمون لأن أجهزتهم المناعية تصطدم بنيران صديقة. يأمل الباحثون أن تساعدهم النتائج على تطوير علاجات موجهة لهؤلاء المرضى.

في دراسة دولية في مجلة (Science) ، كان لدى 10٪ من حوالي 1000 مريض مصاب بفيروس كورونا المستجد الذين أصيبوا بالتهاب رئوي مهدد للحياة أجسام مضادة تعطل بروتينات الجهاز المناعي الرئيسية التي تسمى الإنترفيرون. لم يتم العثور على هذه الأجسام المضادة – المعروفة بإسم الأجسام المضادة الذاتية لأنها تهاجم الجسم نفسه – على الإطلاق في 663 شخصًا يعانون من عدوى COVID خفيفة أو بدون أعراض. أربعة فقط من 1227 فردًا سليمًا لديهم الأجسام المضادة الذاتية. الدراسة ، التي نُشرت في 23 أكتوبر ، قادها (COVID Human Genetic Effort) ، والذي يضم 200 مركز بحث في 40 دولة.

قال الدكتور إريك توبول ، نائب الرئيس التنفيذي للأبحاث في (Scripps Research) في سان دييغو ، والذي لم يشارك في التجربة الجديدة: “هذا أحد أهم الأشياء التي تعلمناها عن الجهاز المناعي منذ بداية الوباء”. “هذا الاكتشاف بمثابة اختراق”.

في دراسة علمية ثانية قام بها نفس الفريق ، وجد المؤلفون أن 3.5٪ إضافية من المرضى المصابين بأمراض خطيرة، لديهم طفرات في الجينات التي تتحكم في الإنترفيرون المساهمة في مكافحة الفيروسات. قال (Qian Zhang) ، المؤلف الرئيسي للدراسة الثانية: بالنظر إلى أن الجسم يحتوي على 500 إلى 600 من هذه الجينات ، فمن المحتمل أن يجد الباحثون المزيد من الطفرات.

قالت عالمة الفيروسات أنجيلا راسموسن ، عالمة الفيروسات المشاركة في مركز العدوى والمناعة في كلية ميلمان للصحة العامة بجامعة كولومبيا ، إن الإنترفيرونات بمثابة خط دفاع الجسم الأول ضد العدوى ، حيث تدق ناقوس الخطر وتنشط جيشًا من جينات مكافحة الفيروسات.

قال راسموسن ، الذي لم يشارك في الدراسات الجديدة ، “إن الإنترفيرون مثل إنذار الحريق ونظام الرش الكل في واحد”.

تظهر الدراسات المعملية أن الإنترفيرون يتم قمعها لدى بعض الأشخاص المصابين بـ COVID-19 ، ربما عن طريق الفيروس نفسه.

قال تشانغ ، الباحث في مختبر سانت جايلز لعلم الوراثة البشرية للأمراض المعدية بجامعة روكفلر ، إن الإنترفيرون مهمة بشكل خاص لحماية الجسم من الفيروسات الجديدة ، مثل فيروس كورونا ، الذي لم يصادفه الجسم أبدًا.

قال تشانغ ، عند إصابتك بفيروس كورونا الجديد ، “يجب أن يرن جسدك إنذارات في كل مكان”. “إذا لم تطلق المنبه ، فقد يكون لديك فيروسات بأعداد كبيرة في كل مكان”.

بشكل ملحوظ ، لم يصنع المرضى الأجسام المضادة الذاتية استجابة للفيروس. وبدلاً من ذلك ، يبدو أنهم أصيبوا بها قبل أن يبدأ الوباء ، كما قال بول باستارد ، المؤلف الرئيسي لدراسة الأجسام المضادة ، وهو أيضًا باحث في جامعة روكفلر.

قال باستارد إنه لأسباب لا يفهمها الباحثون ، فإن الأجسام المضادة الذاتية لم تسبب أي مشكلة حتى يصاب المرضى بـ COVID-19. بطريقة ما ، يبدو أن فيروس كورونا الجديد ، أو الاستجابة المناعية التي أثارها ، قد حركهما.

قال باستارد: “قبل COVID ، كانت حالتهم صامتة”. “معظمهم لم يمرض من قبل”.

قال باستارد إنه يتساءل الآن عما إذا كانت الأجسام المضادة الذاتية ضد الإنترفيرون تزيد أيضًا من مخاطر الفيروسات الأخرى ، مثل الإنفلونزا. من بين المرضى في دراسته ، “أصيب بعضهم بالأنفلونزا في الماضي ، ونحن نتطلع لمعرفة ما إذا كان يمكن للأجسام المضادة الذاتية أن يكون لها تأثير على الإنفلونزا”.

قالت صبرا كلاين ، أستاذة علم الأحياء الدقيقة والمناعة في كلية جونز هوبكنز بلومبرج ، إن العلماء يعرفون منذ فترة طويلة أن الفيروسات والجهاز المناعي يتنافسان في نوع من سباق التسلح ، حيث تطور الفيروسات طرقًا لتفادي الجهاز المناعي وحتى قمع استجابته.

عادة ما تكون الأجسام المضادة هي أبطال جهاز المناعة ، حيث تدافع عن الجسم ضد الفيروسات والتهديدات الأخرى. لكن في بعض الأحيان ، في ظاهرة تُعرف باسم مرض المناعة الذاتية ، يبدو الجهاز المناعي مرتبكًا ويخلق أجسامًا مضادة ذاتية. يحدث هذا في أمراض مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ، عندما تهاجم الأجسام المضادة المفاصل ، ومرض السكري من النوع الأول ، حيث يهاجم الجهاز المناعي الخلايا المنتجة للأنسولين في البنكرياس.

تقول د. ميغان راني ، الأستاذة المساعدة في طب الطوارئ بجامعة براون ، إنه حتى بعد شهور من علاج مرضى غرفة الطوارئ المصابين بـ COVID-19 ، فإنها لا تعرف ما الذي يجعل بعض المرضى أكثر مرضًا من غيرهم.

على الرغم من أن الأطباء لا يعرفون الأسباب الدقيقة لأمراض المناعة الذاتية ، فقد لاحظوا أن هذه الحالات تحدث غالبًا بعد الإصابة بعدوى فيروسية. تعد أمراض المناعة الذاتية أكثر شيوعًا مع تقدم العمر.

في اكتشاف آخر غير متوقع ، كان 94٪ من المرضى في الدراسة باستخدام هذه الأجسام المضادة من الرجال. حوالي 12.5٪ من الرجال المصابين بالالتهاب الرئوي COVID المهدد للحياة لديهم أجسام مضادة ذاتية ضد الإنترفيرون ، مقارنة بـ 2.6٪ من النساء.

قال كلاين إن هذا كان غير متوقع ، بالنظر إلى أن أمراض المناعة الذاتية أكثر شيوعًا بين النساء.

قال كلاين: “كنت أدرس الفروق الجنسية في العدوى الفيروسية منذ 22 عامًا ، ولا أعتقد أن أي شخص يدرس الأجسام المضادة الذاتية يعتقد أن هذا سيكون عامل خطر لـ COVID-19”.

قال كلاين إن الدراسة قد تساعد في تفسير سبب تعرض الرجال للإصابة بأمراض خطيرة أكثر من النساء بسبب COVID-19 والموت.

قالت: “ترى المزيد من الرجال يموتون في الثلاثينيات من العمر ، وليس فقط في الثمانينيات من العمر”.

لاحظ أكيكو إيواساكي ، أستاذ علم الأحياء المناعي في كلية الطب بجامعة ييل ، أن العديد من الجينات المشاركة في استجابة الجهاز المناعي للفيروسات موجودة على كروموسوم إكس.

لدى النساء نسختان من هذا الكروموسوم – مع نسختين من كل جين. وقال إيواساكي إن هذا يعطي المرأة نسخة احتياطية في حالة تلف نسخة واحدة من الجين.

الرجال ، مع ذلك ، لديهم نسخة واحدة فقط من الكروموسوم X. قال إيواساكي إنه إذا كان هناك خلل أو جين ضار على كروموسوم X ، فليس لديهم نسخة أخرى من هذا الجين لتصحيح المشكلة.

وأشار باستارد إلى أن إحدى النساء في الدراسة التي طورت أجسامًا مضادة ذاتية لديها حالة وراثية نادرة يكون لديها فيها كروموسوم X واحد فقط.

كافح العلماء لشرح سبب ارتفاع مخاطر دخول الرجال إلى المستشفى والوفاة من COVID-19. عندما ظهر المرض لأول مرة في الصين ، توقع الخبراء أن الرجال يعانون أكثر من الفيروس لأنهم أكثر عرضة للتدخين من النساء الصينيات.

سرعان ما لاحظ الباحثون أن الرجال في إسبانيا كانوا أكثر عرضة للوفاة من COVID-19 ، ومع ذلك ، على الرغم من أن الرجال والنساء هناك يدخنون بنفس المعدل تقريبًا ، كما قال كلاين.

قال كلاين إن الخبراء افترضوا أن الرجال قد يتعرضون لخطر أكبر من خلال تقليل احتمالية ارتداء الأقنعة في الأماكن العامة مقارنة بالنساء وأكثر عرضة لتأخير طلب الرعاية الطبية.

لكن الاختلافات السلوكية بين الرجال والنساء لا تقدم سوى جزء من الإجابة. يقول العلماء إنه من المحتمل أن هرمون الاستروجين قد يحمي النساء بطريقة ما ، بينما قد يعرض هرمون التستوستيرون الرجال لخطر أكبر. ومن المثير للإهتمام أن الدراسات الحديثة وجدت أن السمنة تشكل خطرًا أكبر بكثير على الرجال المصابين بـ COVID-19 مقارنة بالنساء ، كما قال كلاين.

ومع ذلك ، فإن النساء لديهن شكلهن الخاص من المعاناة من COVID-19.

تشير الدراسات إلى أن النساء أكثر عرضة بأربع مرات لتجربة أعراض COVID طويلة الأمد ، والتي تستمر لأسابيع أو أشهر ، بما في ذلك التعب والضعف ونوع من الارتباك العقلي المعروف باسم “ضباب الدماغ” ، كما أشار كلاين.

وقالت: كنساء ، “ربما ننجو ونصبح أقل عرضة للموت ، ولكن بعد ذلك لدينا كل هذه المضاعفات طويلة الأمد”.

قالت كلاين ، بعد قراءة الدراسات ، إنها تود معرفة ما إذا كان المرضى الذين يصابون بمرض شديد من فيروسات أخرى ، مثل الإنفلونزا ، لديهم أيضًا جينات أو أجسام مضادة تعطل الإنترفيرون.

قال كلاين: “لا يوجد دليل على هذا في الأنفلونزا”. “لكننا لم ننظر. من خلال COVID-19 ، ربما اكتشفنا آلية جديدة جدًا للمرض ، والتي يمكن أن نجدها موجودة في عدد من الأمراض”.

من المؤكد أن العلماء يقولون إن الدراسة الجديدة تحل جزءًا فقط من لغز سبب اختلاف نتائج المرضى بشكل كبير.

يقول الباحثون إنه من الممكن أن يكون بعض المرضى محميين بالتعرض السابق لفيروسات كورونا الأخرى. المرضى الذين يصابون بمرض شديد قد يكونون قد استنشقوا جرعات أعلى من الفيروس ، مثل التعرض المتكرر لزملاء العمل المصابين.

على الرغم من أن الأطباء قد بحثوا عن روابط بين نتائج المرض وفصيلة الدم ، فقد أسفرت الدراسات عن نتائج متضاربة.

قال باستارد ، المنتسب أيضًا إلى مستشفى نيكر للأطفال المرضى في باريس ، إن فحص المرضى للأجسام المضادة ضد الإنترفيرون يمكن أن يساعد في التنبؤ بالمرضى الأكثر عرضة للإصابة بالمرض الشديد. يستغرق الاختبار حوالي يومين. وقال إن المستشفيات في باريس يمكنها الآن فحص المرضى بناء على طلب من الطبيب.

على الرغم من أن 10 ٪ فقط من المرضى الذين يعانون من COVID-19 المهدِّد للحياة لديهم أجسام مضادة ذاتية ، “أعتقد أننا يجب أن نجري الاختبار لكل من يدخل المستشفى” ، قال باستارد. خلاف ذلك ، “لن نعرف من هو المعرض لخطر الإصابة بشكل حاد من المرض”.

قال باستارد إنه يأمل أن تؤدي النتائج التي توصل إليها إلى علاجات جديدة تنقذ الأرواح. ويلاحظ أن الجسم يصنع أنواعًا عديدة من الإنترفيرون. قد يساعد إعطاء هؤلاء المرضى نوعًا مختلفًا من الإنترفيرون – نوع لا تعطله جيناتهم أو أجسامهم المضادة – على محاربة الفيروس.

في الواقع ، وجدت دراسة تجريبية شملت 98 مريضًا نُشرت يوم الخميس في مجلة لانسيت للطب التنفسي فوائد من شكل استنشاق من الإنترفيرون. في الدراسة البريطانية الممولة من الصناعة ، كان مرضى COVID في المستشفى الذين تم تعيينهم عشوائيًا لتلقي مضاد للفيروسات (بيتا -1 أ) أكثر من ضعف احتمالية تعافي الآخرين بما يكفي لاستئناف أنشطتهم العادية.

قال الدكتور ناثان بيفر سمادجا ، الباحث في إمبريال كوليدج لندن الذي لم يشارك في الدراسة لكنه كتب مقالًا افتتاحيًا مصاحبًا ، إن الباحثين بحاجة إلى تأكيد هذه النتائج في دراسة أكبر بكثير. يجب أن تختبر الدراسات المستقبلية دم المرضى بحثًا عن الطفرات الجينية والأجسام المضادة ضد الإنترفيرون ، لمعرفة ما إذا كانوا يستجيبون بشكل مختلف عن الآخرين.

يلاحظ (Peiffer-Smadja) أن الإنترفيرون المستنشق قد يعمل بشكل أفضل من شكل حقن من الدواء لأنه يتم توصيله مباشرة إلى الرئتين. في حين أن النسخ المحقونة من الإنترفيرون قد استخدمت لسنوات لعلاج أمراض أخرى ، فإن النسخة المستنشقة لا تزال تجريبية وغير متوفرة تجارياً.

وقالت بيفر سمادجا إنه يجب على الأطباء توخي الحذر بشأن الإنترفيرون في الوقت الحالي ، لأن دراسة أجرتها منظمة الصحة العالمية لم تجد أي فائدة للشكل المحقون من الدواء في مرضى كوفيد. في الواقع ، كان هناك اتجاه نحو معدلات وفيات أعلى في المرضى الذين عولجوا بالإنترفيرون ، على الرغم من أن هذه النتيجة قد تكون بسبب الصدفة. إن إعطاء مضاد للفيروسات في وقت لاحق أثناء المرض يمكن أن يشجع على رد فعل مناعي مدمر يسمى عاصفة السيتوكين ، حيث يتسبب الجهاز المناعي في ضرر أكثر من الفيروس.

في جميع أنحاء العالم ، أطلق العلماء أكثر من 100 تجربة إكلينيكية للإنترفيرون ، وفقًا لـ (Clinicaltrials.gov) ، وهي قاعدة بيانات للدراسات البحثية من المعاهد الوطنية للصحة.

حتى يتم الانتهاء من دراسات أكبر ، كما يقول الأطباء ، من غير المرجح أن تغير نتائج باستارد طريقة علاجهم لـ COVID-19.

قال الدكتور لويس كابلان ، رئيس جمعية طب الرعاية الحرجة ، إنه يعالج المرضى وفقًا لأعراضهم ، وليس عوامل الخطر لديهم.

قال كابلان: “إذا كنت مريضًا قليلاً ، فإنك تحصل على القليل من الرعاية”. “أنت مريض حقًا ، وتحصل على الكثير من الرعاية. ولكن إذا أصيب مريض COVID بارتفاع ضغط الدم والسكري والسمنة ، فلا نقول ، “لديهم عوامل خطر. دعونا نضعهم في وحدة العناية المركزة”.

للإطلاع على الدراستين:

الدراسة العلمية الأولى في مجلة ساينس:

Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19

الرابط: https://science.sciencemag.org/content/370/6515/eabd4585

ملخص الدراسة الأولى

التباين السريري بين الأفراد في سياق عدوى فيروس كورونا 2 (SARS-CoV-2) المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة واسع. لقد أبلغنا أن 101 على الأقل من 987 مريضًا يعانون من مرض الالتهاب الرئوي الفيروسي المهدِّد للحياة 2019 (COVID-19) لديهم أجسام مضادة ذاتية معادلة للجلوبيولين المناعي (G (IgG)) ، (auto-Abs) ضد مضاد للفيروسات (IFN-) (13 مريضًا) 13 نوعًا من IFN-α (36) ، أو ضد كليهما (52) في بداية المرض الخطير ؛ عدد قليل أيضًا كان لديه Auto-Abs ضد الأنواع الثلاثة الأخرى من IFNs. يعمل نظام Abs التلقائي على تحييد قدرة النوع المقابل من IFNs على منع عدوى SARS-CoV-2 في المختبر. لم يتم العثور على هذه القيمة التلقائية في 663 شخصًا يعانون من عدوى سارس – CoV-2 خفيفة أو بدون أعراض وكانت موجودة فقط في 4 من 1227 فردًا سليمًا. وتراوحت أعمار المرضى الذين يعانون من القيمة المطلقة الذاتية من 25 إلى 87 سنة ، وكان 95 من 101 رجلاً. إن التنظير الظاهري للمناعة الذاتية للخلايا البائية للأخطاء الفطرية من النوع الأول من مناعة IFN يمثل الالتهاب الرئوي COVID-19 الذي يهدد الحياة في 2.6 ٪ على الأقل من النساء و 12.5 ٪ من الرجال.

الدراسة الثانية في مجلة ساينس:

Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19

الرابط: https://science.sciencemag.org/content/370/6515/eabd4570

ملخص الدراسة الثانية

تتراوح النتائج السريرية عند الإصابة بفيروس كورونا 2 (SARS-CoV-2) من العدوى الصامتة إلى مرض الفيروس التاجي المميت 2019 (COVID-19). لقد وجدنا إثراءً في المتغيرات النادرة التي يُتوقع أن تكون فقدان الوظيفة (LOF) في 13 موقعًا بشريًا معروفًا أنها تتحكم في مستقبلات تشبه (Toll 3 (TLR3 – والعامل التنظيمي (interferon 7 (IRF7 – النوع المعتمد (I interferon- IFN) ضد فيروس الأنفلونزا في 659 مريضًا يعانون من الالتهاب الرئوي COVID-19 الذي يهدد الحياة مقارنة بـ 534 شخصًا يعانون من عدوى عديمة الأعراض أو حميدة. من خلال اختبار هذه المتغيرات وغيرها من المتغيرات النادرة في هذه المواقع الثلاثة عشر ، حددنا بشكل تجريبي متغيرات LOF الكامنة وراء النقص الوراثي المتنحي أو السائد في 23 مريضًا (3.5٪) من سن 17 إلى 77 عامًا. نظهر أن الخلايا الليفية البشرية ذات الطفرات التي تؤثر على هذه الدائرة معرضة للإصابة بفيروس SARS-CoV-2. يمكن أن تكمن الأخطاء الخلقية في مناعة IFN من النوع I المعتمد على TLR3 و IRF7 التي تشكل أساس الالتهاب الرئوي COVID-19 الذي يهدد الحياة في المرضى الذين لم يكن لديهم عدوى شديدة سابقة.

*غسان علي بوخمسين ، صيدلاني أول ، مستشفى جونز هوبكنز.

المصدر:

https://khn.org/news/breakthrough-finding-reveals-why-certain-covid-patients-die/amp/?__twitter_impression=true

 

اترك تعليقاً

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني.